RSS feedhttps://dent.au.dk/Institut for Odontologi og Oral Sundhed er AU’s tandfaglige institut. Her uddannes bl.a. tandlæger, tandplejere og tandklinikassistenter. daFri, 29 Mar 2024 11:51:44 +0100Fri, 29 Mar 2024 11:51:44 +0100TYPO3 EXT:newsnews-29403Thu, 28 Mar 2024 07:00:00 +0100Hjernen husker ved at ødelægge DNA - og reparere det igenhttps://dent.au.dk/display/artikel/nyt-studie-det-kraever-hjernecelleskader-at-lave-langtidsminderLigesom man ikke kan lave en omelet uden at knække æg, har forskere ved Aarhus Universitet fundet ud af, at man ikke kan etablere langtidsminder uden DNA-skader og inflammation i hjernen. De overraskende resultater er netop offentliggjort i tidsskriftet Nature.Forskere fra Aarhus Universitet har nu fundet et overraskende svar på spørgsmålet om, hvordan vores langtidshukommelse virker. De har vist, at en kombination af DNA-skader og DNA-reparation sker i samlinger af nerveceller, der repræsenterer langtidshukommelsen.

"Resultaterne tyder på, at inflammation i visse neuroner i hjernens hippocampus er afgørende, når vi skal etablere langtidshukommelse," siger professor Jelena Radulovic.

Forskellige typer af nerveceller i hjernen spiller forskellige roller, når hjernen arkiverer oplevelser. Nogle nerveceller hjælper med hukommelsens stabilitet - andre hjælper med specificiteten.

"Inflammation i hjernens neuroner anses normalt for at være problematisk, da det kan føre til neurologiske problemer som Alzheimers og Parkinsons sygdomme," siger professor Jelena Radulovic fra Institut for Biomedicin, som står bag undersøgelsen.

"Men vores resultater tyder på, at inflammation i visse neuroner i hjernens hippocampus er forbundet med at der etableres langtidshukommelse."

Hippocampus har længe været kendt som hjernens hukommelsescenter. Professor Radulovic og hendes kolleger har opdaget, at ydre stimuli kan medføre DNA-skader og DNA-reparation i visse hippocampus-neuroner, som fører til klynger af hjerneceller, som repræsenterer langtidshukommelse.

"Nerveceller, der har været påvirket på særlige måder, ser ud til at kunne danne disse klynger lettere end andre. De påvirkninger kan være en aktivitetshistorik, fødselsdato, eller om der har været et særligt DNA-respons tidligere. Tidligere DNA-skader og DNA-reparation spiller en særlig vigtig rolle," forklarer Jelena Radulovic.

Fra chok til stabile minder

Forskerne opdagede mekanismen bag langtidshukommelse, da de gav mus kortvarige milde stød, som lige akkurat var tilstrækkelige til, at musene dannede et minde om chokhændelsen (episodisk hukommelse). Derefter analyserede de neuroner i hippocampus og fandt ud af, at gener, som indgår i en specifik inflammatorisk signaleringsvej, var blevet aktiveret.

"Vi observerede kraftig aktivering af gener, der er involveret i Toll-lignende receptorer TLR9's signaleringsvej," siger Jelena Radulovic. TLR9-vejen er en gruppe af molekyler, der understøtter korrekt aktivering af TLR9-proteinerne og efterfølgende signalering.

"Denne inflammatoriske signaleringsvej er bedst kendt for at medføre et immunrespons udløst af små stykker patogent DNA. Så i første omgang antog vi, at TLR9-vejen var aktiveret, fordi musene havde en infektion. Men da vi kiggede nærmere efter, opdagede vi meget overraskende, at TLR9 kun var aktiveret i klynger af hippocampus-celler, der viste tegn på DNA-skader," forklarer forskeren.

Hjerneaktivitet fremkalder rutinemæssigt små brud i DNA, som repareres inden for få minutter. Men i denne population af hippocampus-neuroner, så DNA-skaderne ud til at være mere omfattende og vedvarende.

Forårsager inflammation for at huske

Yderligere analyser viste, at DNA-fragmenter, sammen med andre molekyler fra DNA-skaderne, blev frigivet fra kernen. Dette aktiverede neuronernes TLR9-signaleringsvej, som igen etablerede DNA-reparationskomplekser på et usædvanligt sted: I centrosomerne. Disse organeller findes i de fleste dyreceller og er afgørende for koordineringen af celledeling. Men i neuroner - som ikke deler sig - deltog de stimulerede centrosomer i DNA-reparation, som så ud til at organisere individuelle neuroner i særlige klynger.

"Celledeling og immunrespons er evolutionært stærkt konserveret over millioner af år, og har muliggjort dyrearternes fortsatte eksistens og involveret i beskyttelse mod fremmede patogener," siger Jelena Radulovic.

"Det virker sandsynligt, at hippocampus-neuroner i løbet af evolutionen har benyttet sig af denne immunbaserede hukommelsesmekanisme ved at kombinere immunforsvarets DNA-genkendende TLR9-vej med en DNA-reparerende centrosom-funktion for at danne hukommelse uden at cellerne går i celledeling."

Modstår input af udefrakommende information

I løbet af den uge, det tog at gennemføre den inflammatoriske proces, viste det sig, at musens hukommelseskodende neuroner havde ændret sig på forskellige måder, herunder at de var blevet mere modstandsdygtige over for nye eller lignende stimuli.

"Det er bemærkelsesværdigt," siger Jelena Radulovic.

"For vi oversvømmes konstant af information, og de neuroner, der er involveret i hukommelse, har brug for at bevare den information, de allerede har tilegnet sig, og ikke lade sig 'distrahere' af nye input."

Forskerne fandt ud af, at blokering af TLR9-inflammationsvejen i hippocampus-neuronerne ikke kun forhindrede langtidshukommelse, men det medførte også omfattende genomisk ustabilitet, dvs. høj hyppighed af DNA-skader i neuronerne.

"Genomisk ustabilitet anses for at være et kendetegn ved accelereret aldring samt ved kræftsygdomme og psykiatriske og neurodegenerative lidelser som Alzheimers sygdom," forklarer Jelena Radulovic.

"Lægemidler, der hæmmer TLR9-vejen, er blevet foreslået til behandling af COVID-19-senfølger. Men der skal udvises forsigtighed, fordi en fuldstændig hæmning af TLR9-vejen kan være risikabel."

Bevarer velfungerende neurokognition

Neuronspecifik TlR9-signalering kan måske bruges til at bevare neurokognitiv sundhed.

"Uden TLR9 er der ingen DNA-reparation eller hukommelsesdannelse. Når dysfunktionel TLR9 kan være årsag til visse tilfælde af mangelfuld kognition, så vil en opretholdelse af TLR9-funktionen kunne hjælpe med at bevare sund neurokognition," siger professor Radulovic.

 

Bag om forskningsresultatet:

  • Grundforskningsstudiet er baseret på mus.
  • Samarbejdspartnere: University of Göttingen i Tyskland, Feinberg School of Medicine i Chicago, USA, og Albert Einstein College of Medicine i New York, USA.
  • Ekstern finansiering: National Institutes of Health og Lundbeckfonden.
  • Læs mere i den videnskabelige artikel her: “Formation of memory assemblies through the DNA sensing TLR9 pathway.”

 

Kontakt

Professor Jelena Radulovic
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
E-mail: jelena.radulovic@biomed.au.dk

]]>
HealthInstitut for BiomedicinHealthInstitut for BiomedicinMedarbejdereOffentligheden/PressenGary Goldenberg & Line Rønn17116056001711605600
news-29365Thu, 21 Mar 2024 10:13:13 +0100Nyt studie kortlægger for første gang en gruppe sjældne genetiske sygdommehttps://dent.au.dk/display/artikel/nyt-studie-kortlaegger-for-foerste-gang-en-gruppe-sjaeldne-genetiske-sygdommeStudie viser, at der er færre tilfælde af en særlig gruppe genetisk betingede sygdomme end tidligere antaget, og kortlægningen af sygdommene har stor betydning for diagnostik, behandling og videre forskning fremover, siger en af forskerne bag.HealthHealthMedarbejdereOffentligheden/PressenVibe Bregendahl Noordeloos17110123931711012393news-29357Thu, 21 Mar 2024 09:38:06 +0100Studie: Pille gør patienter med livstruende muskelsvækkelse stærkerehttps://dent.au.dk/display/artikel/studie-pille-goer-patienter-med-livstruende-muskelsvaekkelse-staerkereEt hold forskere fra Aarhus Universitet og spin out-virksomheden NMD Pharma har opdaget en potentielt ny behandling for patienter, der lider af Myasthenia Gravis, en autoimmun sygdom, der fører til alvorlig svækkelse af musklerne og ekstrem træthed. For de tusindvis af mennesker, der på global plan rammes af sygdommen myasthenia gravis (MG), bliver hverdagsaktiviteter en kamp, og i yderste tilfælde kan sygdommen være livstruende.

Hidtil har der ikke været nogen muskelspecifik og effektiv behandling mod den sjældne autoimmune sygdom, der fører til alvorlig svækkelse af musklerne og træthed. Men nu afslører et hold forskere fra Aarhus Universitet et gennembrud inden for behandlingen af MG, der kan give håb til de mange patienter verden over.

”Patienterne blev simpelthen stærkere, fordi de med den nye behandling får kommunikationen imellem motornerver og muskelfibrene til at virke bedre,” siger Thomas Holm Pedersen, som er lektor på Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, direktør i NMD Pharma og hovedforfatter på studiet, der netop er blevet publiceret i tidsskriftet Science Translational Medicine.

Fokus på bindeled mellem nerveceller og muskler

MG er en sygdom, hvor immunforsvaret angriber bindeleddet mellem nerver og muskelceller. Det kan påvirke vejrtrækningen og være livstruende, og det var netop disse symptomer, som forskerne sigtede mod at bekæmpe ved at styrke funktionen af kontaktpunktet mellem nerver og muskelceller.

Under sit ph.d.-projekt på Aarhus Universitet opdagede Thomas Holm Pedersen, at de såkaldte CIC-1 chloridkanaler ved den neuromuskulære forbindelse er afgørende for aktivering af musklerne.

”Det førte til idéen om at bruge CI-kanalerne som et nyt behandlingspunkt for sygdomme, hvor den neuromuskulære forbindelse er kompromitteret, herunder myasthenia gravis,” forklarer han.

Og det skulle vise sig at være en god idé. Således demonstrerede forskerne, at de effektivt kunne styrke musklernes evne til at reagere på nerveimpulser ved at målrette en behandling mod den specifikke kanal. Noget der i teorien give øget muskelstyrke og reduceret træthed hos patienterne.

”Eftersom der ikke fandtes nogle medikamenter mod Cl kanalen skulle vi først finde det rigtige molekyle som vi kunne få lov at teste i patienter, hvilket kræver et betydeligt arbejde med diverse test inde de regulatoriske myndigheder tillader afprøvning i mennesker. Vi testede det derfor i patienter, der skulle tage en tablet dagligt mod deres muskelsvækkelse og træthed, og vi kunne se, at behandlingskonceptet virkede. Patienterne blev stærkere.

Behandling uden bivirkninger?

Det er et markant fremskridt i behandlingen af MG. Ikke kun fordi, det lykkedes at øge muskelstyrken blandt patienterne, men også fordi behandlingen i modsætning til eksisterende metoder meget vel kan vise sig at være fri for bivirkninger.

”Det ved vi først med sikkerhed om nogle år, når vi har udført flere studier, men det ser rigtig godt ud lige nu,” siger Thomas Holm Pedersen.

Gennembruddet kan vise sig at resultere i en markant forbedring af livskvaliteten for patienter, der kæmper med MG, men det er også et stort spring fremad i forståelsen og behandlingen af andre neuromuskulære sygdomme.

Forskerholdet planlægger i øjeblikket flere opfølgende kliniske forsøg, herunder endnu et studie om MG og et om den arvelige sygdom spinal muskulær atrofi, der fører til muskelsvind.

Ifølge Thomas Holm Pedersen kan vi stå på tærsklen til et paradigmeskifte i behandlingen af MG og andre alvorlige neuromuskulære sygdomme.

”Dette studie opsummerer års arbejde her på Aarhus Universitet og NMD Pharma. Vi har bevist, at metoden virker i patienter, og nu fortsætter vi med de kliniske forsøg for at få stoffet frem til patienterne og for at udforske den bredere anvendelse,” siger han.


Bag om forskningsresultatet

Studietype: Randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, trevejs crossover sammenligning af to enkelte orale doser af NMD670 og placebo hos mænd og kvinder med stabil symptomatisk MG

Samarbejdspartnere: NMD Pharma

Ekstern finansiering: Studiet er finansieret af NMD Pharma

Interessekonflikt: Thomas Holm Pedersen og flere andre involverede forskere er opfindere af patenter relateret til behandling af neuromuskulære lidelser, som involverer både specifikke forbindelser og fremstillingsprocesser. Forskningen er støttet af NMD Pharma A/S, hvor mange af forfatterne er eller har været ansat, og nogle har økonomiske interesser i form af aktieoptioner. Enkelte forfattere har modtaget finansiering eller har konsulentroller hos NMD Pharma A/S.

Link til videnskabelig artikel: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk9109?adobe_mc=MCMID%3D61181809243887096264036353964800578399%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540AdobeOrg%7CTS%3D1710786479#sec-4

 

Om NMD Pharma

NMD Pharma blev grundlagt i 2015 og har hovedsæde i Aarhus. Virksomheden udvikler nye behandlinger til neuromuskulære sygdomme.

Stiftet af:

Investorer:

  • Novo Holdings – privat kapitalfond, der er ejet af Novo Nordisk Fonden
  • Lundbeckfonden BioCapital – kapitalfond ejet af Lundbeckfonden. Investerer i life science-virksomheder med fokus på neurovidenskab.
  • INKEF Capital – kapitalfond, der investerer i life science-virksomheder i USA og Europa.
  • The Roche Venture Fund – kapitalfond ejet af Roche. Investerer i life science-virksomheder med fokus på nye teknologier.
  • Jeito Capital – kapitalfond, der investerer i life science-virksomheder i Europa.
  • CAPNOVA – kapitalfond, der investerer i life science-virksomheder i Danmark.

NMD Pharma er stiftet af forskere fra Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, hvor de har arbejdet med udvikling af nye behandlinger mod neuromuskulære sygdomme.

NMD Pharma har en samarbejdsaftale med universitetet, der blandt andet giver NMD Pharma adgang til universitetets laboratorie-faciliteter.

NMD Pharma har også et antal ansatte, der er tilknyttet Aarhus Universitet. Disse ansatte arbejder både med forskning og udviklingsprojekter.

 

Kontakt

Lektor og administrerende direktør Thomas Holm Pedersen
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
NMD Pharma
thp@biomed.au.dk
Tlf: 30739514

 

]]>
ForskningHealthForskningHealthInstitut for BiomedicinInstitut for Klinisk MedicinMedarbejdereOffentligheden/PressenJakob Binderup Christensen17110102861711010286